“亚炎症”与“亚健康”
王建新
“炎症”是我们祖先对很多疾病的统称。炎症，尤其是可见的皮肤感染所表现出来的“红，肿，热，痛”现象，很容易让古人认为这是一类因为某种“火”引起的疾病。这在其他民族的医学发展历史上也是如此。英文中“inflammation”也是来自于“flam”（火）。在这一点上，古老的中医和西医倒是有很有共识。
常见的很多炎症是免疫系统在对抗各种外部感染时发生的激烈反应所致。免疫学告诉我们炎症所表现出来的“红，肿，热”的现象是由各类炎症因子所引起的局部血管扩张，血流增加，免疫细胞向感染组织组织渗透的结果。但是现代免疫学并没有停止在这里，现在我们知道，除了抵抗外部感染外，免疫系统也肩负着清除机体的作用。其中一个很重要的工作就是要及时发现和消灭各种可以导致包括肿瘤在内的重要疾病的变异。免疫系统在进行这类工作时也会产生类似炎症这样的局部或全身性反应。所以也是一种“炎症”。和由细菌病毒引起的炎症不一样，这类炎症被称为“非感染性炎症”（non-infctiousinflammation)。
免疫系统每天进行各种内部清理工作的目的是为了让我们的机体保持在一种健康的生理状态。这种状态被称为“机体平衡”状态（Homostasis）。很明显，无论是外源性或内源性“炎症”的发生都是对机体“平衡”状态的破坏。一旦发生这类情况，我们很容易通过对其表现出来的外在症状加以各种临床检测结果进行诊断，并进行对症治疗。但是也有很多情况，疾病并没有能够得到治疗而仅仅是得到某种层度的控制，因此造成一种长期存在的炎症状态。这种情况就被称为“慢性炎症”（ChronicInflammation)。慢性炎症是导致免疫系统疲劳或衰竭的主要原因之一。因而和很多疾病的产生有密切的关系。
现在，有些科学家提出来，其实有一种“亚炎症”（parainflammation，PI)状态更应该引起我们的注意。这一概念是著名的耶鲁大学免疫学教授RuslanMMdzhitov在一篇年的“自然”文章中首先提出的。
如上所述，感染和组织损伤是常见的引起炎症的原因。而在这种免疫反应所导致的各种细胞因子的释放和免疫细胞在感染局部得集中和渗透的情况也已经有了很多研究和认识。但是我们所了解不多的是组织细胞在受到各种“压力”（Strss)或发生功能异常时，也会引起类似的炎症反应。这种反应是一种介于“机体平衡”和“慢性炎症”之间的状态。也就是说病情虽不足以诊断为“慢性炎症”，但有证据说明也不是一种“健康状态”。因此是一种“低度炎症”（low-gradinflammation）。Mdzhitov教授把这种低度炎症称为“亚炎症”，并认为长期存在的这种“亚炎症”状态会导致很多严重的疾病，包括癌症在内。
在Mdzhitov教授提出这个概念后，世界各地的研究人员不断地通过各种实验来探讨“亚炎症”状态以及对各种疾病的影响。比如，以色列科学家在最近的一个动物实验中就发现。某些基因（CKI）的缺陷可以造成组织的一种“亚炎症”状态。这种炎症并不具有常见的特征，但是可以检测到细胞内mRNA和蛋白表达的变化。因此研究人员认为“亚炎症”很可能是因为细胞内部的变化，尤其是在基因水平的变异，引起的一种细胞水平的反应。这些反应包括某些特定炎症信号通路（如IFN信号通道）的激活。但是如果和常见的“炎症”反应相比，“亚炎症”所引起的基因，蛋白和细胞水平的变化要少得多，因此不能归为为通常的“炎症”。然而，这种情况的存在很显然会增加免疫细胞，主要是巨噬细胞，在发病组织的活动。从而导致一种低水平，长期的“亚炎症”。同时，他们的工作也表明，这类“亚炎症”可以通过使用“非甾体类抗炎药”（这类药物包括我们知道的消炎药，如阿司匹林或布洛芬药物）得到控制，并因此降低细胞进一步癌变的可能。这也进一步反证“亚炎症”的确是一种真正意义上的炎症反应。现在，我们知道至少20%的癌症和局部炎症有关。而“亚炎症”概念的提出会让我们更多地去 一种在之前无法识别的慢性炎症现在也许可以解释：为什么常用抗炎药物阿司匹林能够对抗某些类型癌症，甚至当患者未曾表现出典型的炎症迹象。一个国际研究团队的最新研究确定了一种作用在人类和小鼠肿瘤细胞中的存在形式非常微妙的炎症。根据作者所说，这个所谓的“副炎症（parainflammation）”也许可以解释许多不同形式的癌症是如何开始的。
这项研究于7月8日在线发表在开放获取期刊《基因组生物学》上。该研究团队由计算健康科学研究所主任AtulButt博士领导，包括一位加州大学旧金山分校儿科教授以及YinonBn-Nriah—一位来自耶路撒冷希伯来大学医学院Lautnbrg中心的免疫和肿瘤学教授。
“了解肿瘤形成的初始触发器是癌症研究的主要挑战之一，”来自Butt实验室的学者Divr·Aran博士说道，“我们认为副炎症是这个大谜题的重要组成部分。”
图片来自论文
常见的癌症基因突变“关闭刹车”
在过去十年中越来越多的证据表明，那些服用常规剂量的阿斯匹林或其它非甾体抗炎药（NSAID）的人群，对结直肠癌、乳腺癌和许多其它恶性肿瘤较不敏感。这种关联十分神秘，因为大多数阿司匹林能预防的癌症，通常情况下没有明显的炎症迹象。
Aran和他的同事推测，一定有某种用标准方法难以检测到的低级别炎症，可能与基因突变相互作用诱发癌症。
在之前的研究中，Bn-Nriah的实验室研究发现，他们能在小鼠组织中诱导出这样一种低级别炎症，他们将其分类为副炎症（parainflammation）。他们发现非免疫细胞，包括已知的产癌细胞，能够激活一些通常由免疫系统激活的遗传通路。接着，这些通路与一个细胞分裂的调节子p53相互作用，以防止细胞继续生长和分裂，驱动它们朝着一个被称为细胞衰老的状态前进。
但当p53基因突变时，正如在许多种不同形式的癌症中一样，研究人员发现，副炎症失去了其保护作用，而变成了正常组织的威胁。
“如果没有P53，刹车就被切断了，先前的防御力量，即副炎症就可能驱动肿瘤的形成，”Bn-Nriah说。
这项新的研究发现了一种存在于老鼠中的具有致癌副炎症的特定基因表达模式。这种模式不仅在试验中能引起肠道副炎症，还有p53突变。这个新发现的基因表达，给研究者们带来了一种检测之前不可见现象的方式，使他们能够在一系列小鼠类器官肿瘤、人类肿瘤细胞和人肿瘤样本中检测副炎症。
这项新的研究成为理解炎症和癌症之间的联系中的一个重要进展，耶鲁大学医学院的免疫生物学家RuslanMdzhitov博士说道。
Ruslan博士于年创造了副炎症这个词，用以描述理论上存在的低水平炎症。他推测副炎症可能在细胞应对组织受损时起到有益作用。“能够从分子水平检测副炎症，应该会有助于制定了适应遵循这些刻板通路的肿瘤的治疗方法，”他说。
副炎症（Parainflammation）与人类癌症死亡率
为了确定副炎症在人类癌症中的作用，研究人员从美国国立卫生研究院健康数据库癌症基因组图谱（TCGA）中挖掘数据，并追溯检测了18种不同的癌症的例原发性肿瘤中的副炎症分子标记。他们发现，在所有肿瘤样本中，超过四分之一显示出副炎症，并且在某些类型的癌症中更为显著：例如，四分之三以上的胰腺癌中有副炎症，然而没有在肾癌中显示副炎症。
研究人员发现，p53基因突变水平最高的肿瘤样本，副炎症的水平也最高，这与他们的假设，即副炎症推动P53驱动癌症相吻合。高度副炎症在快速生长的癌症中尤为明显，例如胰腺癌和膀胱癌。在癌症类型中，高副炎症率与死亡率增加有关。
与他们最初的假设相符，研究人员还发现，非甾体抗炎药对小鼠肠道肿瘤及口腔、胰腺和直肠来源的癌细胞中的副炎症都能起到抑制作用。这些结果表明，新开发的基于副炎症遗传标志也可以用来更好地预测哪些患者会从癌症术后的阿斯匹林方案中受益。
尽管结果显示阿司匹林可能有抗癌的巨大潜力，Aran博士设想对副炎症进行基因测试，类似于现有的预测乳腺癌复发的测试，以确定最可能从非甾体抗炎药物中受益的患者。
副炎症标志的确定是一项多年合作的结果。在Aran还是生物信息学背景的博士研究生时，与希伯来大学医学院的博士生AsafHllman共同合作已开始研究。
“公众的基因组数据使我们能够将这些点连接起来，并借鉴小鼠模型的意义，推至人类，”Aran说。
Butt引用了这项研究，将其作为跨研究界广泛共享后具有无限可能的重要例子。“这篇论文表明如何重复利用多年的研究数据来研究癌症免疫学——癌症治疗的最新领域之一。”他说。“更重要的是，它显示出了我们努力连接癌症研究模型，如细胞系和小鼠模型，与人体实际癌症治疗的好处。人体实际癌症治疗仍然是癌症免疫学中的一个重大挑战，我们已经筹集资金去解决。”
Widspradparainflammationinhumancancr.GnomBiol.Jul8;17(1):.doi:10./s---z.Parainflammationincancr,Articl?in?Cytokin70(1):22·Novmbr?with?52RadsDOI:10.1/S-(14)-1Parainflammation,chronicinflammation,andag-rlatdmaculardgnration.PMID:PMCID:PMCDOI:10./jlb.3RI-R（来源：中国生物技术网-07-10）
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