肥胖症的治疗多肽药物之奥曲肽

本文主要对奥曲肽的来源、结构、作用、国内外主要生产厂家、正在申报的厂家以及销售情况进行了梳理和介绍，不合适之处请广大同仁给予批评或指正。

01奥曲肽简介

是一种人工合成的八肽环状化合物，为天然生长抑素的同系物，具有天然生长抑素(Somatostatin)的药理活性，且有长效作用(本品的半衰期为1.5小时，而天然生长抑素为2～3分钟)。早在年，奥曲肽首次被化学家WilfriedBauer合成出来，它的氨基酸序列为：

D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr(ol)

它的结构式为：

奥曲肽对生长激素、胰高血糖素和胰岛素的分泌有选择性抑制作用，比天然生长抑素作用强，经动物试验证明：静注本品15分钟，对生长激素的释放抑制作用为天然生长抑素的70倍，对胰岛素的抑制为天然生长抑素的3倍。对促甲状腺素、促肾上腺皮质激素、胃泌素、胆囊收缩素、肠血管活性多肽也有抑制作用，能抑制胃酸、胰淀粉酶、脂肪酶和胃蛋白酶的分泌。

02奥曲肽的作用

用于生长激素异常引起的疾病和肿瘤治疗

奥曲肽可用于生长激素引起的疾病治疗，包括肢端肥大症，巨人症，肢端肢端肥大症是腺垂体分泌生长激素过多所致的体型和内脏器官异常肥大，并伴有相应生理功能异常的内分泌与代谢性疾病。生长激素过多主要引起骨骼、软组织和内脏过渡增长，在青春期少年表现为巨人症，在成年人则表现为肢端肥大症，可出现颅骨增厚、头颅及面容宽大、颧骨高、下颌突出、牙齿稀疏和咬合不良、手脚粗大、驼背、皮肤粗糙、毛发增多、色素沉着、鼻唇和舌肥大、声带肥厚和音调低粗等表现。并发症包括：

1.局部并发症：头痛、视野缺损、脑神经病变、脑积水和颞叶癫痫。

2.全身并发症：

（1）心血管系统方面：心肌缺血、心肌病、充血性心力衰竭、心律不齐、高血压。

（2）呼吸系统方面：驼背和桶状胸、睡眠窒息。

（3）中枢神经系统方面：卒中。

（4）代谢方面：糖尿病、糖耐量减低（胰岛素抵抗）、高脂血症（甘油三酯）。

（5）肿瘤方面：结肠和直肠、乳腺和前列腺肿瘤。

（6）骨骼方面：退行性骨关节病，钙质沉积、焦磷酸盐性关节病。

奥曲肽还可用于促甲状腺素瘤、类癌综合征引起的腹泻和皮肤潮红、血管活性肠肽分泌瘤引起的腹泻等。

用于食管-胃静脉曲张出血治疗

由于奥曲肽可以降低门静脉血压，因此通常被用来治疗肝硬化引起的食管或胃底静脉曲张破裂急性出血。肝硬化导致的食管或胃底静脉曲张破裂出血属于急性消化道出血，是消化系统疾病中常见的并发症，食管-胃静脉曲张出血的治疗尤为棘手，严重时常危及生命。

作为放射性标记物进行诊断和治疗

奥曲肽被铟-标记后可以用来进行核医学显像诊断，这是一种无创的显像手段，用以检测神经内分泌和其他肿瘤组织中的生长抑素受体，最近，奥曲肽已可通过碳-11和镓-68进行标记，通过正电子成像术（PET）来显像，这种显像手段具有更高的分辨率和灵敏性。此外，奥曲肽还可以被其他一系列放射性元素标记，例如钇-90以及镥-，这些标记物可用在肽受体放射性核素治疗（PRRT）中，用于治疗不可切除的神经内分泌肿瘤。

用于胃肠道瘘的治疗

奥曲肽具有减少消化道分泌物和抑制消化道蠕动的作用，因此可用于治疗胃肠道瘘。胃肠道瘘是指胃肠道之间或与体表间的异常通道，有两种类型：（1）外瘘，即瘘管通向体表者。（2）内瘘，即瘘管与另一空腔脏器相通者，如胃空肠瘘、胃结肠瘘、空肠膀胱瘘等。胃肠道瘘通常由创伤、手术损伤、严重腹腔感染、慢性肠道炎症及肿瘤等原因所致。有严重的并发症如感染性休克、胃肠道大出血以及呼吸衰竭等。

奥曲肽的标签外用途（off-labeluse）

奥曲肽的标签外用途包括：

（1）用于治疗由其他原因导致的严重顽固性腹泻；

（2）在毒理学中，用于治疗磺酰脲类药物和格列奈类药物过量后的长期反复低血糖症；

（3）不同程度地成功治疗了婴儿中胰岛细胞增殖症所导致的胰岛素分泌过多；

（4）临床试验还证明奥曲肽用于治疗丛集性头痛中的效果，表明与安慰剂相比，皮下奥曲肽给药是有效的；

（5）奥曲肽也用于急性和慢性胰腺炎患者的疼痛治疗研究；

（6）用于治疗恶性肠梗阻；

（7）奥曲肽可以与米多君一起使用，治疗肝肾综合征中的部分反向外周血管舒张，奥曲肽通过增加全身血管阻力，减少分流，改善肾灌注，延长患者生存时间直至通过肝移植来彻底治疗；

（8）奥曲肽可用于治疗难治性慢性低血压；

（9）对于治疗乳糜胸，有成功治疗的病例报告，但也有未能证实治疗乳糜胸疗效的研究；

（10）有研究表明，奥曲肽可能有效治疗特发性颅内高压。

奥曲肽对于肥胖症的治疗

奥曲肽已被用于治疗肥胖症，尤其是由下丘脑的饥饿和饱足中心的病变引起的肥胖症，下丘脑是调节食物摄取和能量消耗的核心区域，这款弓形的核心区域，位于大脑腹面、丘脑的下方，是大脑的饱食和摄食中心。下丘脑腹内侧部分（饱食中枢）有时因持续治疗急性淋巴细胞白血病（ALL）或手术或放射治疗颅后窝肿瘤而受伤，随着下丘脑腹内侧部分失去作用，不再响应外围能量平衡信号，“传出交感活性下降，导致不适和减少的能量消耗，并且迷走神经活性增加，导致胰岛素分泌和脂肪形成增加”。饱食中枢的功能障碍促进了过量的热量摄入并降低了热量消耗，导致体重持续增加，尝试限制热量摄入的治疗或使用肾上腺素或5-羟色胺进行药物治疗目前为止只取得了极少的成功“，在这种情况下，奥曲肽抑制胰岛素的过度释放并可增加其作用，从而抑制过量的脂肪储存。在一项临床试验中，对18名顽固性体重增加的小儿患者进行了治疗，这些小儿患者接受过急性淋巴白血病或脑肿瘤或其他下丘脑功能障碍的治疗，证据表明，奥曲肽降低了体重指数（BMI）和葡萄糖耐量试验期间的胰岛素反应，同时，根据父母们的反馈，和安慰剂比较，奥曲肽增加了患者的体力活动和生活质量。

奥曲肽也可用于常规的肥胖症治疗。在一项单独的安慰剂对照试验中，肥胖成年人没有已知的下丘脑病变，与接受安慰剂的患者相比，接受长效奥曲肽的肥胖患者体重减轻并且体重指数（BMI）降低，事后分析，对于接受高剂量药物治疗的患者以及“胰岛素分泌高于平均水平的高加索人群患者”，奥曲肽治疗肥胖的效果更好。“在接受葡萄糖耐量试验后，尽管使用奥曲肽的患者的血糖水平高于接受安慰剂的患者，但生活质量评分、体脂肪、瘦素浓度、白氏抑郁症量表或大量营养素摄入量在统计学上没有明显的变化”。

03奥曲肽用法用量

(1)预防胰腺手术后并发症：手术前1小时，皮下注射0.1mg奥曲肽;以后0.1mg皮下注射，每日3次，连续7天。

(2)治疗门脉高压引起的食管静脉曲张出血：0.1mg静脉注射，以后0.5mg，每2小时1次静脉滴注。

(3)应激性溃疡及消化道出血：0.1mg皮下注射，每日3次。

(4)重型胰腺炎：0.1mg皮下注射，每日4次，疗程3～7天；胰损伤或手术后胰瘘，皮下注射，每次0.1mg，每8小时1次，连用7～14日。

(5)胃肠道瘘管和消化道内分泌系统肿瘤的辅助治疗：皮下注射0.1mg，每日3次，疗程10～14天。

(6)消化系系内分泌肿瘤、突眼性甲状腺肿、肢端肥大症及艾滋病相关性腹泻：皮下注射0.1mg，每日3次，肢端肥大症疗程10～14天。用后主要有注射部位疼痛或针刺感，一般于15分钟缓解。

04奥曲肽生产及申报情况

由以上描述的奥曲肽的作用可以确定，奥曲肽适用范围广，用量大，是一种与我们日常生活息息相关的药物，并且随着对它的研究之多，研究之深入，应用范围和用量也会逐渐增多。因此，生产奥曲肽的制药企业必不会少。下表是奥曲肽的国内生产厂家及部分国外生产厂家。

表1国内奥曲肽原料药的生产厂家

表2国内奥曲肽制剂的生产厂家

表3国内进口奥曲肽制剂厂家

表4美国奥曲肽生产厂家及参比制剂厂

表5国内奥曲肽原料药和制剂申报情况

05奥曲肽销售情况

参考文献

Medscape:Octreoscanreview

ChinJ,VesnaverM,Bernard-GauthierV,Saucke-LacelleE,W?nglerB,W?nglerC,SchirrmacherR()."AminoAcids:Directone-steplabelingofcysteineresiduesonpeptideswith11C-methyltriflateforthesynthesisofPETradiopharmaceuticals".AminoAcids.45:–.

MatharuMS,LevyMJ,MeeranK,GoadsbyPJ."Subcutaneousoctreotideinclusterheadache:randomizedplacebo-controlleddouble-blindcrossoverstudy".AnnNeurol.56:–94.

UhlW,AnghelacopoulosSE,FriessH,BüchlerMW()."Theroleofoctreotideandsomatostatininacuteandchronicpancreatitis".Digestion.60Suppl2:23–31.

ShimaY,OhtsuA,ShiraoK,SasakiY(May)."Clinicalefficacyandsafetyofoctreotide(SMS-)interminallyillJapanesecancerpatientswithmalignantbowelobstruction".Jpn.J.Clin.Oncol.38(5):–9.

SkagenC,EinsteinM,LuceyMR,SaidA(Feb)."CombinationTreatmentWithOctreotide,Midodrine,andAlbuminImprovesSurvivalinPatientsWithType1andType2HepatorenalSyndrome".JClinGastroenterol.43(7):–5.

Patient.info(Feb)."Hypotension"

KilicD,SahinE,GulcanO,BolatB,TurkozR,HatipogluA()."Octreotidefortreatingchylothoraxaftercardiacsurgery".TexHeartInstJ.32(3):–9.

SiuSL,LamDS()."Spontaneousneonatalchylothoraxtreatedwithoctreotide".JPaediatrChildHealth.42(1-2):65–7.

ChanEH,RussellJL,WilliamsWG,VanArsdellGS,ColesJG,McCrindleBW(November)."Postoperativechylothoraxaftercardiothoracicsurgeryinchildren".Ann.Thorac.Surg.80(5):–70.

GreekResearchersInvestigateOctreotideArchived0-12-19attheWaybackMachine.HypertensionResearchFoundation,accessed1-01-02

PanagopoulosGN,DeftereosSN,TagarisGA,GrylliaM,KounadiT,KaramaniO,PanagiotidisD,Koutiola-PappaE,KarageorgiouCE,PiaditesG()."Octreotide:atherapeuticoptionforidiopathicintracranialhypertension".NeurolNeurophysiolNeurosci:1.

LustigRH,HindsPS,Ringwald-SmithK,ChristensenRK,KasteSC,SchreiberRE,RaiSN,LensingSY,WuS,XiongX(June)."Octreotidetherapyofpediatrichypothalamicobesity:adouble-blind,placebo-controlledtrial".J.Clin.Endocrinol.Metab.88(6):–92.

FlierJS()."Obesitywars:Molecularprogressconfrontsanexpandingepidemic".Cell.(2):–50.

Boulpaep,EmileL.;Boron,WalterF.().Medicalphysiologya:Acellularandmolecularapproach.Philadelphia:Saunders.p..

LustigRH(1)."Hypothalamicobesityaftercraniopharyngioma:mechanisms,diagnosis,andtreatment".FrontEndocrinol(Lausanne).2:60.

LustigRH,GreenwayF,Velasquez-MieyerP,HeimburgerD,SchumacherD,SmithD,SmithW,SolerN,WarsiG,BergW,MaloneyJ,BenedettoJ,ZhuW,HohnekerJ(February)."Amulticenter,randomized,double-blind,placebo-controlled,dose-findingtrialofalong-actingformulationofoctreotideinpromotingweightlossinobeseadultswithinsulinhypersecretion".IntJObes(Lond).30(2):–41.

如本文有不合适之处，欢迎广大同仁批评和指正，请联系药事纵横或作者本人邮箱：

转载请注明：http://www.bangguangjieshipg.com/pgjszl/3417.html