导读
膀胱癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，预计每年在美国造成17,人死亡。含铂化疗是浸润性膀胱癌的一线治疗方案，KEYNOTE-研究显示，帕博利珠单抗可用于二线治疗。研究还显示，随着PD-L1表达的增加，帕博利珠单抗的疗效更好。但这一点目前仍存在争议。本病例报告了1例局部晚期T4膀胱癌患者，该患者在化疗和放疗进展后使用帕博利珠单抗获得完全缓解(CR)。由于不良事件停用，治疗中止后2年多无复发迹象。
病例基本情况
日本男性，69岁，主诉肉眼血尿。57岁时有非肌层浸润性膀胱癌病史。当时MRI显示膀胱憩室但膀胱内无肿瘤，经尿道膀胱肿瘤电切术（TURBT）获取标本的病理结果为仅在膀胱憩室的原位癌（图1A和B）。TURBT之后患者没有接受额外治疗。MRI显示局部浸润性T4膀胱癌，侵犯了源于憩室的髂内动脉分支（图1C）。行TURBT和病理检查提示高级别浸润性尿路上皮癌（UC）（图1D）。患者拒绝全膀胱切除术，选择保留膀胱治疗。患者先接受了顺铂+吉西他滨+放疗（60Gy/30fr）化疗，但TURBT后病理结果再次提示残留病灶高级别浸润性尿路上皮癌。随后患者接受甲氨蝶呤+长春碱+表柔比星+卡铂二线化疗，但疾病仍继续进展（图1E、F），患者出现左腿疼痛和肿胀。巧合的是，当时帕博利珠单抗刚好在日本获批，因此开始接受帕博利珠单抗治疗。6个疗程后，计算机断层扫描（CT）显示肿瘤缩小50%，达到部分缓解（图2A）。9个疗程后，由于组织坏死反复出现尿潴留，需要频繁进行膀胱冲洗（图2B）。由于尿潴留的姑息治疗，研究者只进行了输尿管皮肤瘘，没有行全膀胱切除术。手术后，坏死组织消失。6个疗程后，肿瘤完全缩小，确定完全缓解。共20个疗程后，因帕博利珠单抗治疗相关不良反应出现ACTH缺乏症和皮疹而中止治疗。患者在停用帕博利珠单抗后超过24个月时仍处于CR状态（图2C-E）。研究者使用Ventanasp法检测了三个时间点TURBT样本的PD-L1表达。初次TURBT样本显示PD-L1阴性，放化疗前TURBT样本的PD-L1为5%，放化疗后PD-L1表达变为10%以上（图3A-C）。图1放化疗前后的影像学和病理学结果。(A)12年前的MRI成像结果。箭头表示膀胱憩室；膀胱内无明显肿瘤；(B)12年前TURBT样本病理学结果；(C)MRI成像结果。箭头表示癌症位于膀胱憩室并已侵入骨盆和左髂动脉；(D)放化疗前TURBT样本病理学结果；（E）放化疗CT扫描结果，箭头表示疾病进展；(F)放化疗后TURBT样本病理学结果。图2帕博利珠单抗治疗期间影像学和膀胱镜检查结果。(A)CT扫描结果，箭头表示部分缓解；(B)膀胱镜检查；(C)停止治疗后2年的CT扫描结果，箭头表示萎缩的膀胱和憩室里的积液；(D)停止治疗2年后的MRI成像结果，箭头表示萎缩的膀胱和憩室里的积液；(E)停止治疗2年后膀胱镜检查结果。图3(A)第一个TURBT样本显示无PD-L1表达；(B)化疗前TURBT样本PD-L1低表达1%-5%；(C)化疗后TURBT样本PD-L1表达上调（10%-20%）。讨论
帕博利珠单抗于年获FDA批准用于顺铂耐药后局部晚期或转移性膀胱癌的二线治疗。KEYNOTE-亚组分析显示，PD-L%和1%患者的中位OS分别为8.0个月vs5.2个月。此外，PD-L11%、PD-L11%亚组的CR率分别为9.1%(10/)和7.3%(11/)。结果提示，PD-L1表达可能是免疫检查点疗效的预测因子。本病例发现治疗过程中PD-L1表达发生动态变化。图3显示在初始TURBT样本中PD-L1不表达，化疗前样本PD-L1低表达（1%-5%），放化疗后PD-L1表达上调（10%-20%）。年7月，阿维鲁单抗获FDA批准用于化疗后缓解或疾病稳定局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的维持治疗。因此，临床医师需要一种生物标志物以确定是否需要持续化疗或使用免疫检查点抑制剂维持治疗。如果可能，评估化疗后肿瘤组织的PD-L1表达或可预测免疫检查点抑制剂的疗效。结语
本病例报告显示，1例T4期局部浸润性膀胱癌患者在放化疗进展后使用帕博利珠单抗获得CR。停用帕博利珠单抗后，患者已超过2年未复发。研究者发现PD-L1表达随化疗使用而发生动态变化，在使用免疫检查抑制剂之前，PD-L1表达或可作为治疗应答预测因子。参考文献:HoribeY,NakataW,TsujimuraG,etal.Acaseoflong-term
