概述
目标
开发和验证个体化诺模图，以预测输尿管结石患者发展为尿脓肿的概率。
方法
选择年6月至年12月在南方医院收治的例输尿管结石患者的临床资料纳入开发组，年1月至年12月入院的输尿管结石患者例。包含在验证组中。使用单变量和多变量逻辑回归分析筛选与尿脓毒症相关的输尿管结石的独立危险因素。根据回归系数绘制相应的诺模图预测模型。接收器操作特性曲线下面积和GiViTI校准带分别用于估计预测模型的辨别和校准。
结果
多因素logistic回归分析显示，性别的五个危险因素，肾积水的平均计算机断层扫描（CT）衰减值，功能性孤立肾，尿白细胞（WBC）计数和尿亚硝酸盐是与尿脓毒症相关的输尿管结石的独立危险因素。开发组和验证组受试者工作特征曲线下面积分别为0.和0.，表明新预测模型具有良好的判别能力。两组的GiViTI校准试验的P值分别为0.和0.，两组中GiViTI校准带的95％CI均未穿过对角线平分线。因此，模型的预测概率与实际概率一致，这表明两组中预测模型的校准是完美的，预测模型具有很强的一致性。
结论
输尿管结石患者的个体化预测模型可以促进改善筛查和早期识别具有较高尿脓风险的患者。
背景
输尿管结石是泌尿外科最常见的疾病之一。输尿管结石相关的尿脓毒症在临床实践中并不罕见。这类患者起病急，进展迅速，症状危险。部分患者甚至出现全身炎症反应综合征，入院前出现不稳定的生命体征;如果没有及时正确的治疗，这些患者的病情会迅速恶化，并进一步发展为脓毒性休克甚至多器官功能障碍综合征。即使是现在，它仍然具有很高的发病率和死亡率。严重脓毒症和脓毒性休克的死亡率在不同地区和国家的医疗中心有所不同，报告的结果从现有流行病学数据的22％到76％不等。
近年来，随着泌尿科医生对尿脓毒症的理解有所提高，导致尿脓毒症的尿路结石危险因素的研究数量显着增加。然而，大多数研究都集中在内镜下碎石术后尿脓毒症的危险因素。我们的部门已经在入院的重症输尿管结石患者中观察到，入院前或入院时出现尿脓的患者人数逐年增加。因此，早期发现具有发展为尿脓毒症倾向的高危输尿管结石患者及实施有效干预方法可以显着减少并发症，改善患者预后。
本研究的目的是通过建立可靠和准确的风险预测模型，为早期发现输尿管结石的高危患者提供线索。
材料和方法
患者选择
我们回顾性分析了年6月至年12月收治的例输尿管结石患者的临床资料，其中62例患有尿脓毒症，例患者未患有尿脓毒症。年1月至年12月收治的例输尿管结石患者入选验证队列，其中29例患有尿脓毒症，例患者无尿脓肿。
入选标准为（1）影像学结果，如泌尿系统B超，排泄性尿路造影或腹腔镜计算机断层扫描（CT），导致输尿管结石的诊断;（2）序贯（败血症相关）器官衰竭评估评分（SOFA）快速增加，总分≥2分;（3）提供完整的实验室和成像数据。
道德声明
该研究经南方医院伦理委员会批准。在本研究中，从相关患者或其近亲获得书面知情同意书。匿名分析研究数据，完全删除个人识别码。该研究是根据赫尔辛基宣言及其后来的修正案中的原则进行的。
风险因素
我们收集并分析了受试者的以下因素：一般信息（性别，年龄，糖尿病，高血压和既往结石手术），输尿管结石的特征（结石大小的长度，结石的宽度，结石的平均CT衰减值），结石侧位，结石位置和同侧肾结石），受累肾的特征（肾积水的平均CT衰减值，肾积水程度和功能性孤立肾）和尿检结果（尿白细胞（WBC））和尿液亚硝酸盐）。
通过腹部X射线肾-输尿管-膀胱（KUB）和/或B超和/或CT测量输尿管结石大小的长度和宽度。采用我院PACS图像软件显示并检测输尿管结石的平均CT衰减值和肾积水程度。对于不规则牙结石和肾积水，将最大环形范围的最小单位（HU）值作为平均CT衰减值。
肾积水程度定义为轻度，中度和重度。轻度肾积水被定义为肾盂扩张而没有肾盏扩张，中度肾积水被定义为肾盂扩张和没有实质萎缩的肾盏，严重肾盂积水被定义为肾盂扩张和实质性萎缩的肾盏。
功能性孤立肾被定义为对侧肾切除术的历史或通过放射性核素成像方法确认不良的肾功能分裂。
统计分析
我们的分析表明，本研究中的测量数据不是正态分布的。因此，测量数据表示为中位数（四分位数），计数数据表示为频率（百分比）。使用Mann-WhitneyU检验分析测量数据，并使用χ2检验分析计数数据。使用单变量和多变量逻辑回归分析进行风险因子分析。显示单变量分析的统计显着性的变量包括在多变量逻辑回归分析中，并且前向逐步方法用于选择最终包括在模型中的变量。
基于自变量的回归系数，我们建立了与尿脓相关的输尿管结石的个体化诺模图预测模型[20,21]。根据鉴别和校准评估预测模型。预测模型的区分是指其能够将患有输尿管结石的患者与患有尿脓肿的患者区分开来。通常通过计算接收器操作特征（ROC）曲线的曲线下面积（AUC）来评估二分类结果辨别[22]。AUC值介于0.5和1.0之间。AUC值越接近1，预测模型具有越好的辨别能力。通常，以0.5-0.75的AUC执行的预测模型被认为是可接受的，并且AUC0.75表示该模型显示出优异的辨别力。
预测模型的校准是指预测概率和观测概率之间的一致性。一项新的统计检验，GiViTI校准带被引入开发组和验证组，以研究预测模型的拟合优度。GiViTI校准带旨在通过拟合多项式逻辑函数来公开预测概率与观测概率之间的关系。并且它还分别计算校准带图中的80％CI（浅灰色区域）和95％CI（深灰色区域）。当95％CI不穿过平分线时，发生与平分线载体的统计学显着偏差。较宽的置信区间被认为是较高程度的不确定性，因为很小比例的患者处于特定的风险区间[25]。小P值（P0.05）提供了预测模型的校准不完美的证据。GiViTI校准测试的大P值表明，没有强有力的证据表明模型缺乏适应性。
使用SPSS软件（ver20.0，USA），MedcCalc软件（ver18.2.1，Belgium）和Rsoftware（ver3.4.0，USA）进行统计学分析。使用MedCalc软件绘制ROC曲线，并通过RMS包绘制GiViTI校准带。双尾分析P0.05表明差异具有统计学意义。
结果
患者人口统计学
在这项研究中，共招募了名患者，其中名在开发组，名在验证组。男性人，女性人（年龄53岁（43-63岁））。共有名患者患有糖尿病，名患有高血压，名患者曾进行过结石手术。平均结石大小为10（7~14）mm，平均结石大小宽度为6（5~8）mm，结石平均CT衰减值为.0（.5~.75）HU。左侧有结石例，右侧有例结石。输尿管上段结石例，输尿管中段结石例，输尿管下段结石例。共有例患者患有同侧肾结石。肾积水的平均CT衰减值为3（1~7）HU，功能性孤立肾，轻度肾积水，中度肾积水，严重肾积水，尿白细胞计数阳性和尿亚硝酸盐阳性的病例数如下（表1）。
基线数据的比较表明，开发和验证组在患者的一般情况，输尿管结石的特征，同侧肾脏特征和其他指标上没有显示出显着差异。
Nomogram开发
发展组的单因素分析显示，统计学上显着的危险因素是性别，年龄，糖尿病，高血压，既往结石手术，功能性孤立肾，结石大小，结石大小宽度，结石平均CT衰减值，位置结石，相关的同侧肾结石，肾积水的平均CT衰减值，尿WBC计数和尿亚硝酸盐（P0.05），而结石的侧向性和肾积水程度与尿脓排泄无关。
从单变量分析筛选的统计学显着变量包括在非条件二元多变量逻辑回归中。性别的五个因素，肾积水的平均CT衰减值，功能性孤立肾，尿白细胞计数和尿亚硝酸盐是与尿脓毒症相关的输尿管结石的独立危险因素（表2）（P0.05）。我们对上述独立危险因素进行了共线性诊断，方差膨胀因子（VIFs）分别为1.,1.,1.,1.和1.，表明五种独立危险因素之间没有多重共线性。
基于Logistic多元回归分析，将五个独立的风险因子包括在预测模型中。然后，我们建立了与尿脓毒症相关的输尿管结石的个体化列线图预测模型（图1）。诺模图的应用如下：基于诺模图，我们可以获得与每个预测指标对应的点，将点的总和记录为总分，并且与总分相对应的预测风险是概率。输尿管结石与尿脓毒症有关。
例如，输尿管结石的老年女性患者（47分）在16HU（71分），尿WBC计数+++（分），尿亚硝酸盐阴性（0分）时具有同侧肾积水的平均CT衰减值。，CT和单侧肾萎缩（34分）。各种预测指标的累积得分为47+71++0+34=，相应的预测尿脓风险为0.92（92％）（图2）。根据上述预测概率，该患者具有高风险的尿脓毒症。
Nomogram验证
模型的验证基于辨别和校准。我们绘制了预测概率的ROC曲线，并计算了开发和验证组中的AUC值。ROC曲线用于比较诺模图和多变量分析的五个独立危险因素的AUC值（表3），差异具有统计学意义（P0.05）。
开发组和验证组的尿脓毒症风险的AUC值分别为0.和0.（图3），表明诺模图预测模型具有极好的区分。
开发和验证组中GiViTI校准带的95％CI未穿过对角线平分线，两组GiVITI校准试验中的P值分别为0.和0.（图4）。因此，模型的预测概率与建议预测模型具有较强的一致性能的实际概率一致，并且两组中预测模型的校准都是完美的。
讨论
尿毒症是一种由尿路感染引起的败血症，约占所有败血症病例的9-31％。近年来，随着对尿脓毒症的理解的提高和大量临床研究的出现，已经获得了用于标准化治疗尿脓毒症的丰富临床证据集。因此，多年来，尿脓毒症的死亡率有所下降。然而，世界上尿脓毒症的发病率仍逐年呈上升趋势。尿路梗阻的常见潜在危险因素是例如结石，前列腺增生，梗阻性尿道狭窄和先天性异常。我们知道尿路梗阻最常见的原因是输尿管结石。泌尿道和经直肠前列腺活检的内窥镜手术也会导致尿脓毒症。
以前，人们认为败血症是对感染的全身反应。全身炎症反应综合征（SIRS）的症状和体征最初被认为是脓毒症的强迫性诊断，现在被视为警示症状。然而，在临床实践中，基于全身炎症反应综合征的诊断标准的诊断特异性和敏感性是不充分的，并不能真实地反映这种异常危及生命的身体反应。Kaukonen等。发现大约1/8的患者即使存在全身性感染和多器官功能障碍也未能达到SIRS诊断标准。最近，脓毒症的定义由“脓毒症和感染性休克的第三个国际共识定义”（败血症3）更新和发表。欧洲重症监护医学会和重症监护医学会于年1月修订了败血症的诊断标准，并强调宿主反应障碍和致命器官功能障碍是败血症和感染之间的重要差异。根据器官功能障碍的程度，新的评分系统由六个器官系统（呼吸系统，心血管系统，肝脏系统，凝血系统，肾脏和神经系统）的评分组成，范围从0到4.他们建议对于未知基本器官功能障碍的患者，基线SOFA评分应设为0，感染后SOFA评分快速增加至不低于2应作为临床确定和筛查脓毒症的标准。患者的SOFA评分为2分或以上与院内死亡率大于10％相关。由于宿主对感染的反应错误，即当身体对感染的反应损害其自身的组织和器官时，脓毒症基本上是危及生命的器官功能障碍;当这种情况变得危及生命时，它可以被称为败血症。欧洲泌尿外科协会（EAU）也同意SOFA评分系统，并将其作为年诊断和治疗指南中尿脓毒症的新诊断标准。
性别是输尿管结石患者尿脓毒症的独立危险因素，即女性输尿管结石患者的尿脓毒症风险约为男性患者的4.5倍。其他一些出版的文献也有相同的观点。然而，由PeachBC等人撰写的荟萃分析。关于老年人尿脓毒症的危险因素表明，许多研究不同于年龄，性别，种族，并发症和病原微生物是否是尿脓毒症的危险因素。在动物实验中，川崎等人发现，在脓毒症因子的休克，创伤或刺激后，切除卵巢的动物或老年动物显示出显着抑制的免疫功能和器官反应能力。库马尔等人表明会阴部缺乏卫生，绝经后雌激素缺乏，萎缩性阴道炎，膀胱膨出和阴道子宫托的使用可能是老年妇女发展SIRS和尿培养阳性的原因。
CT衰减值是与CT图像中的各种器官的X射线衰减系数对应的值，并且可以用于确定人体的局部组织或器官的密度。肾积水的平均CT值越高，表明肾积水中的液体积聚越浓，越粘稠，因此肾盂积水的可能性越大。肾盂肾炎通常表明存在尿路梗阻。长期慢性阻塞导致严重的局部感染，并且在存在诱发因素时，尿脓的风险自然增加。尤鲁克等人表明，肾盂积水患者脓液CT值明显高于肾积水患者;差异具有统计学意义。由于脓液中常含有感染性物质，细胞碎片和大量微生物，因此脓液的CT值高于肾积水，应用基于CT薄层扫描的CT值来鉴别肾积水和肾盂肾炎可获得满意的效果。在临床实践中，肾积水的CT衰减值的显着增加应该提高肾盂积水的可能性，并且不充分准备的内窥镜手术可以容易地诱导尿脓毒症。
该研究还表明，两种与尿液相关的检测指标与尿脓毒素密切相关，并且尿白细胞计数与尿亚硝酸盐之间没有共线关系。与先前的研究一致，我们的研究中的上述结果表明这两个指标是与尿脓相关的输尿管结石的独立危险因素。但其他一些学者仍持不同意见。他们认为阳性中段尿培养或阳性结石培养分别与术后尿脓毒症显着相关。我们认为，尿培养具有一定的滞后特性。医院的尿培养结果通常需要2-3天。我们的预测模型旨在改善尿脓毒症高风险患者的早期识别和筛查。所以我们放弃了选择尿培养成候选风险因素。
如果两个指标均为阳性，且尿WBC计数为+++，则诺模图的总分为（+48），表明阳性尿液感染指标可增加输尿管结石患者的尿脓毒症风险53％（/）。这些患者通常具有更严重的尿路感染，并且如果结石突然向下移动或者如果患者接受微创内窥镜手术，则肾盂压力可能突然增加。结石和医源性手术可能对输尿管粘膜和滋养静脉造成机械损伤，粘膜屏障功能被破坏，浑浊的尿液通过回流机制突然进入血液，如肾盂-淋巴管，肾盂-静脉，肾盂-肾窦和肾盂肾小管。结果，来自尿液或结石的病原体或内毒素也可以大量释放，然后侵入循环系统以刺激身体产生内源性炎症介质，这进一步刺激身体产生SIRS。然后第二信使分子导致脓毒症过程的几个不同阶段，从过度活跃到免疫抑制。
在临床实践中，我们应该对尿检指标有系统而全面的了解，而不能仅仅停留在一般尿路感染的诊断水平。我们应该考虑患者是否有导致复杂尿路感染的致病因素，患者是否有尿脓毒症和其他严重并发症的风险，以及如何避免尿路感染复发和降低复发率。
此外，我们不能忽视患有输尿管结石的患者尿检结果为阴性。一些患者长期感染慢性阻塞并对疼痛产生耐受性。在这些患者中，含有细菌的结石可以完全阻塞上游尿液，类似于“自体肾切除术”，即使存在肾盂肾炎，也会导致假阴性尿液分析结果，从而掩盖了疾病。在这种情况下，该列线图预测模型的优点是有益的，并且可以通过预测模型的其他观察指标来评估这些患者中的尿脓毒症的风险。
功能性孤立肾的患者通常有不同程度的肾功能不全但尚未达到血液透析适应症。一旦输尿管结石导致梗阻，这些患者将在短时间内表现出肾功能的快速恶化，并且会出现急性肾功能衰竭。如果这种情况与感染相结合，就会变得更加危险。本研究发现，在存在输尿管结石的情况下，功能性孤立性肾病患者的尿脓毒症风险约为正常人的3倍。因此，如果功能性孤立性肾病患者出现肾绞痛或发热症状，应尽快评估肾功能和尿脓毒症风险，以促进早期干预，避免快速恶化和疾病进展。
我们开发的列线图可以应用于门诊患者和输尿管结石住院患者，不仅适用于准备接受手术的住院患者。诺模图是临床工作的有益补充工具，它还使患者在诊断和治疗方面的决策过程中更具攻击性。
这项研究也有缺点。（1）这是一项回顾性研究，不能避免选择偏倚。但是，我们严格制定纳入标准，并收集相对充足的临床样本，使病例和对照组患者能够真实反映疾病发生的实际情况。（2）预测模型的数据来自单个中心。虽然我们使用来自不同时期的患者样本来验证模型，但我们仍需要来自其他中心的证据进行验证。因此，在后续研究工作中，我们将说服其他医疗中心加入该研究项目，并提供适当的临床数据，以对预测模型进行更深入的评估和验证。
结论
我们建立了个体化的诺模图预测模型，用于输尿管结石发展为尿脓毒症。通过这种预测模型，我们可以准确预测输尿管结石患者的尿脓毒症风险，这有助于改善这些高危患者的早期识别和筛查。
石方--转译赞赏
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