十七、镇痛药
1、阿片类生物碱
阿片受体激动药
吗啡
（1）口服首过消除明显，常采用注射给药；部分代谢产物吗啡-6-单葡糖醛酸苷药理活性比吗啡更强；吗啡及其代谢产物大部分经肾排泄，有少量吗啡经乳汁排泄，也可通过胎盘屏障
（2）药理作用
中枢作用
1）镇痛作用：具有强大的镇痛作用，对绝大多数急性痛和慢性痛效果良好，对持续性慢性钝痛的效力大于间断性锐痛；不影响意识和其他感觉
2）镇静、致欣快作用：能改善由疼痛所引起的紧张、焦虑、恐惧等情绪反应，产生明显镇静作用；还可引起欣快感，表现为满足和飘然欲仙
3）抑制呼吸：治疗量即可抑制呼吸，并随着用药剂量增加而作用增强，呼吸抑制是吗啡急性中毒致死的主要原因；与麻醉药、镇静催眠药及乙醇等合用时加重其呼吸抑制，吗啡可以降低脑干呼吸中枢对血液CO2张力的敏感性，以及抑制脑桥呼吸调节中枢
4）镇咳：直接抑制延髓咳嗽中枢，可能与激动延脑孤束核阿片受体有关
5）缩瞳：兴奋支配瞳孔的副交感神经引起瞳孔缩小；吗啡中毒时瞳孔极度缩小呈针尖样，是其中毒的特异性指标
6）其他中枢作用：能兴奋延髓催吐化学感受区引起恶心和呕吐等等
外周作用
1）平滑肌
①胃肠道平滑肌：提高胃肠道平滑肌张力，使胃排空减慢；抑制消化液的分泌；提高回盲瓣及肛门括约肌张力，使便意和排便反射减弱，引起便秘
②胆道平滑肌：治疗量能引起胆道奥迪斯括约肌痉挛性收缩，诱发胆绞痛
③其他平滑肌：能降低子宫张力、收缩频率和收缩幅度，延长产妇产程；提高膀胱外括约肌张力和膀胱容积引起尿潴留；使输尿管收缩诱发肾绞痛；大剂量可引起支气管收缩，诱发或加重哮喘
2）心血管系统：能扩张血管，引起直立性低血压，与促进组胺释放和中枢交感张力降低有关；还可以抑制呼吸使体内CO2蓄积，引起脑血管扩张，升高颅内压
免疫系统
对细胞免疫、体液免疫均有抑制作用；还可以抑制HIV蛋白诱导的免疫反应
（3）作用机制
1）疼痛的产生：当痛觉刺激感觉神经末梢时，末梢释放兴奋性递质（P物质、谷氨酸等），作用于相应的受体而将痛觉冲动传向中枢引起疼痛
2）阿片受体的类型
至少存在μ、δ、κ三种亚型，还可能有ε、б；都属于G蛋白偶联受体，是七次跨膜结构的蛋白质；其中μ受体的效应中镇痛性和成瘾性最显著
3）阿片类药物对神经细胞的两种调节机制
①开放突触后膜K+通道，使突触后膜处于超极化状态
②关闭突触前电压敏感Ca2+通道，减少Ca2+内流，减少突触前膜5-HT和P物质等兴奋性递质的释放
（4）临床应用
1）剧烈疼痛：一般仅短期用于其他镇痛药无效的剧痛，如骨折、严重创伤、手术后和晚期恶性肿瘤疼痛等；对内脏平滑肌痉挛引起的绞痛需加用M受体阻断药如阿托品来有效缓解；对心肌梗死引起的剧痛，除了能缓解疼痛和减轻焦虑外，其扩血管作用可减轻患者心脏负担
2）心源性哮喘：因急性左心衰竭引起的肺水肿导致的呼吸困难、气促和窒息感；其机制为：①具有镇静作用，消除患者的紧张和恐惧情绪②抑制呼吸中枢对CO2的敏感性，使呼吸变深慢③扩张外周血管，减轻心脏前、后负荷；但伴有休克、昏迷、严重肺部疾患或痰液过多时禁用
3）腹泻：可用于急、慢性消耗性腹泻，可选用阿片酊或复方樟脑酊
4）咳嗽：止咳作用强大，因成瘾性强，一般不用
（5）不良反应
1）一般不良反应：治疗量引起恶心、呕吐、眩晕、便秘等反应
2）耐受性及依赖性：
①耐受性：阿片类药物长期反复使用后，其药效逐渐减弱，需增加剂量和缩短给药间隔才可获得原来的作用
②依赖性：分为躯体依赖性（成瘾性）和精神依赖性（习惯性）；躯体依赖性表现为机体对药物产生适应性改变，一旦停药则出现戒断症状；精神依赖性则使患者产生一种继续需求药物的病态心理，出现强迫性觅药行为
③成瘾的治疗：停用阿片类药物7天左右可基本脱瘾；停用期间常用“替代药物递减疗法”帮助患者脱瘾，美沙酮为较好的脱瘾药物
3）急性中毒：过量引起急性中毒，主要表现为昏迷、深度呼吸抑制及针尖样瞳孔，伴有血压下降、严重缺氧及尿潴留；呼吸麻痹是致死的主要原因；抢救措施为人工呼吸、适量给氧及静脉注射阿片受体阻断药纳洛酮
（6）禁忌症
支气管哮喘、肺心病患者、颅脑损伤所致颅内压增高、肝功能严重减退患者、分娩止痛和哺乳期妇女止痛
可待因（甲基吗啡）
（1）药理作用与吗啡相似，但作用较吗啡弱
（2）临床上用于中等程度疼痛和剧烈干咳
（3）对呼吸中枢抑制较轻，无明显的镇静作用；无明显便秘、尿潴留及直立性低血压等副作用，欣快感及成瘾性也低于吗啡
2、人工合成镇痛药
阿片受体激动药
哌替啶（度冷丁）
（1）是目前临床应用最广泛的人工合成镇痛药
（2）可通过胎盘屏障进入胎儿体内；代谢产物去甲哌替啶有中枢兴奋作用，因此反复大量应用哌替啶可引起肌肉震顿、抽搐甚至惊厥
（3）药理作用：主要激动μ受体
1）中枢神经系统
①镇痛、镇静：镇痛作用弱于吗啡，镇静、致欣快和扩血管等作用与吗啡相当
②抑制呼吸：与吗啡在等效剂量时抑制呼吸的程度相当，因维持时间短所以对呼吸功能无明显影响
③其他：轻度抑制咳嗽中枢，兴奋延髓催吐化学感受区、增加前庭气管的敏感性
2）心血管系统：治疗量引起直立性低血压；有明显的M受体阻断作用，故心动过速患者不宜使用
3）平滑肌：也能提高平滑肌和括约肌张力，因作用时间短，较少引起便秘和尿潴留；大剂量哌替啶引起支气管平滑肌收缩；对妊娠末期子宫收缩无影响，也不对抗缩宫素的作用，故不延缓产程
（4）临床应用
1）镇痛：镇痛作用较吗啡弱，但成瘾性较吗啡轻；用于内脏绞痛须加用阿托品；鉴于新生儿对哌替啶的呼吸抑制作用极为敏感，因此产妇临产前2-4h内不宜使用
2）心源性哮喘：代替吗啡
3）麻醉前给药及人工冬眠：消除患者术前焦虑和恐惧情绪，减少麻醉药用量并缩短诱导期
4）人工冬眠：与氯丙嗪、异丙嗪组成冬眠合剂
（5）不良反应
治疗量可致眩晕、恶心、呕吐等不良反应；剂量过大可引起震颤、肌肉抽搐、反射亢进肾主惊厥；大剂量哌替啶可扩大瞳孔，并引起眼反射亢进
美沙酮
（1）镇痛作用与吗啡相当，耐受性与成瘾性产生较慢，戒断症状较轻
（2）被广泛应用于吗啡和海洛因的脱瘾治疗
3、阿片受体拮抗剂
纳洛酮
（1）对各型阿片受体具有竞争性拮抗作用，作用强度依次为：μκδ受体
（2）临床应用
1）阿片类药物急性中毒：首选用于已知或疑为阿片类药物过量引起的呼吸抑制和昏迷等
2）阿片类药物成瘾者的鉴别诊断
二十一、抗高血压药
1、抗高血压药根据其主要的作用部位和作用机制，分为以下几类
（1）肾素-血管紧张素系统抑制药
1）血管紧张素转化酶抑制药：如卡托普利、依那普利等
2）血管紧张素II受体阻断药：如氯沙坦、缬沙坦等
（2）钙通道阻滞药：如硝苯地平、尼群地平等
（3）利尿药：如氢氯噻嗪、吲达帕胺等
（4）交感神经阻滞药
1）中枢性抗高血压药：如可乐定、莫索尼定、甲基多巴等
2）神经节阻断药：如美加明、咪噻芬等
3）去甲肾上腺素能神经末梢阻断药：如利血平、胍乙啶等
4）肾上腺素受体阻断药
1、b受体阻断药：如普萘洛尔、阿替洛尔、美托洛尔等
2、a受体阻断药：如哌唑嗪、特拉唑嗪等
3、a、b受体阻断药：如拉贝洛尔等
（5）血管扩张药
1）直接扩张血管药：如肼屈嗪、硝普钠等
2）钾通道开放药：如米诺地尔、吡那地尔等
2、肾素-血管紧张素-醛固酮系统及其抑制药的作用环节
3、血管紧张素转化酶抑制药（ACEI）
（1）目前，ACEI已成为临床治疗高血压、慢性充血性心力衰竭等心血管疾病的重要药物
（2）ACEI中多数药物为前体药，如依那普利，必须在体内经过转化为依那普利酸后才能与Zn2+结合发挥活性；通常前体药物的口服生物利用度高于其活性代谢产物；卡托普利因为含有巯基不需经过转化即有活性，因此在体内、外均有抑制ACE的作用
（3）作用机制
1）抑制循环中的ACE：是用药初期外周阻力降低、血压降低的主要原因
2）抑制局部组织的ACE：与局部组织中的ACE结合持久而产生长期的降压作用
3）抑制缓激肽降解：缓激肽作用于血管内皮细胞的b2受体促进NO及PGI2的释放而发挥扩血管作用，还可以抗细胞增殖，拮抗AngII的作用
4）抑制交感神经递质：使交感神经末梢去甲肾上腺素的合成和释放减少
5）清除自由基：AngII可以激活NADH/NADPH氧化酶使氧自由基产生增加；ACEI减少氧自由基产生，使NO降解减慢
（4）药理作用
1）降压：减少AngII的生成、减轻钠水潴留、抑制缓激肽的降解来发挥降压作用；但不引起反射性心率加快，直立性低血压也少见，不易产生耐药性
2）抑制和逆转心血管重构：AngII生成减少，扩张小动脉、静脉从而降低了心脏的前、后负荷，还有就是抑制了AngII对心肌及血管平滑肌细胞的促增殖作用（缓激肽的增加也起到了一定的作用），醛固酮的生成减少也削弱了促进心肌间质纤维化的作用
3）对血流动力学的影响：扩张外周阻力血管及减轻水钠潴留而降低心脏的前、后负荷
对慢性心功能不全的患者——增加心输出量，改善心功能
对心功能正常者——无明显作用
ACEI还可以扩张冠脉和脑部大血管，增加心脑血流量；还扩张肾的出球小动脉，增加肾血流量，一般不降低肾小球滤过率
4）改善血管内皮细胞功能：可通过清除自由基、抑制缓激肽降解而促进NO及PGI2的释放来改善血管内皮细胞依赖的血管舒张功能
5）改善脂质代谢：可降低TG、TC，增加HDL，抑制LDL的氧化
6）抗动脉粥样硬化：与保护血管内皮细胞作用和改善脂质代谢作用有关，ACEI还可以抑制血管平滑肌细胞的增生和迁移
7）保护肾：显著扩张肾的出球小动脉，改善肾血流；长期应用还可以降低肾病时肾小球对蛋白的通透性而减少尿蛋白；ACEI还可以抑制肾小球血管间质细胞增生及细胞外基质蛋白蓄积
（5）临床应用
1）高血压：可单用于轻、中度高血压，尤适用于高肾素型高血压
2）慢性充血性心力衰竭：是治疗心衰的一线药物
3）糖尿病肾病及其他肾病
4）急性心肌梗死及预防心脑血管意外：可增加心脑的血流量，增加大血管的顺应性
（6）不良反应
1）干咳：可能与ACEI使缓激肽、P物质、前列腺素等在体内的积聚有关
2）首剂低血压现象：高肾素活性的患者易发生血压陡降的“首剂现象”，口服吸收快、生物利用度高的ACEI也较多见
3）急性肾衰竭：禁用于肾动脉阻塞或肾动脉硬化造成的双侧肾血管病者，因此时肾灌注压是依靠AngII收缩肾出球小动脉来维持的
4）高血钾与低血糖：高血钾与醛固酮减少有关，易发生于伴有肾功能不全或服用b受体阻断药的患者；低血糖与ACEI（尤其是卡托普利）增加机体对胰岛素的敏感性有关
5）影响胎儿发育：在妊娠前三个月对胎儿无致畸作用，但在妊娠中期和末期使用，会引起胎儿颅盖及肺发育不全、生长迟缓甚至死亡
6）血管神经性水肿：可能与缓激肽及其代谢产物有关，必要时可用肾上腺素、抗组胺药或肾上腺糖皮质激素对症治疗
7）含-SH结构的ACEI的不良反应
4、血管紧张素II受体阻断药（ARB）
（1）人类以AT1及AT2两种亚型为主；目前临床上应用的ARB是AT1受体阻断药
（2）ARB阻断AT1受体，产生的药理作用与ACEI相似，与其相比，ARB作用专一，但ARB无抑制缓激肽水解、促NO等释放的作用
氯沙坦
（1）口服易吸收，生物利用度33%；氯沙坦及其代谢产物EXP的血浆蛋白结合率约为99%
（2）药理作用及作用机制
对AT1受体的选择性比AT2受体高约倍；代谢产物EXP也能竞争性拮抗AngII的作用；氯沙坦还能抑制近曲小管对尿酸的重吸收，增加尿酸的排泄；氯沙坦的另一种代谢产物EXP虽无阻断AT1受体的作用，但能抑制TXA2和COX-2发挥抗血小板聚集和抗炎的作用，减少血栓的形成，降低动脉粥样硬化和脑卒中的风险
（3）临床应用
与ACEI相似；还可用于对ACEI引起的剧烈干咳不能耐受的高血压患者
（4）不良反应
较少，耐受性良好；对血糖无影响，很少引起直立性低血压；极少出现干咳和血管神经性水肿
5、钙通道阻滞药（CCB）
选择性阻滞钙离子通道，抑制细胞外Ca2+内流，减少细胞内Ca2+浓度
（1）选择性CCB
1）二氢吡啶类：对血管平滑肌具有选择性，较少影响心脏；常用的有硝苯地平、尼莫地平等等
2）苯脘胺类：维拉帕米
3）苯硫氮卓类：地尔硫卓
（2）非选择性CCB
二苯基哌嗪类：氟桂利嗪、硅利嗪
（3）药理作用及作用机制
1）松弛平滑肌：血管平滑肌对CCB的作用最敏感，尤其是小动脉血管平滑肌
CCB通过选择性阻滞L型钙通道，阻滞细胞外Ca2+内流而使血管平滑肌松弛，主要表现为小动脉的扩张，而对静脉影响较小；二氢吡啶类对血管平滑肌的选择性高，对痉挛血管的作用更强；不同的二氢吡啶类对不同血管组织的选择性也不同，如硝苯地平对外周血管（包括冠脉血管）的扩张作用更强，而尼莫地平、尼卡地平对脑血管（中枢血管）的扩张作用较强，适用于蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛
2）抑制心脏：CCB降低心肌细胞内Ca2+浓度，抑制心肌兴奋收缩耦联，抑制窦房结和房室结的慢钙通道，表现为负性肌力、负性频率和负性传导作用；但硝苯地平因对外周血管选择性扩张作用较强，且可以反射性兴奋交感神经，所以抑制心脏的作用并不明显
3）延缓及逆转心血管重构：二氢吡啶类可以延缓及逆转心肌肥厚的产生，还可以改善血管内皮细胞功能、抑制平滑肌增生
4）对血小板、红细胞的作用：阻滞血小板Ca2+内流，抑制血小板的聚集；还可以降低红细胞内Ca2+浓度，增加红细胞的变形能力，降低血液黏稠度
5）其他：CCB可因减轻钙超载、清除自由基而缓解缺血、缺氧再灌注引起的组织损伤
（4）临床应用
1）高血压：用于各型高血压，尤适用于老年高血压、单纯收缩期高血压、外周血管合并的高血压、妊娠高血压
2）抗心绞痛
3）抗快速型心律失常：室上性心律失常、房颤、房扑等
4）充血性心力衰竭
5）其他
脑血管功能障碍性疾病——尼莫地平、尼卡地平、氟桂利嗪
偏头痛——维拉帕米、氟桂利嗪、桂利嗪
外周血管痉挛性疾病（雷诺病）——所有的二氢吡啶类
（5）不良反应
低血压、心动过缓、房室传导阻滞、心功能抑制
6、利尿药
氢氯噻嗪
（1）降压作用及作用机制
早期降压的作用机制是通过利尿排钠而导致血浆容量及心排出量减少
长期用药后，可降低血管平滑肌细胞内的Na+浓度，Na+-Ca2+交换减少，使细胞内Ca2+减少，血管平滑肌对缩血管物质的反应性下降，导致血管扩张、血压下降
（2）临床应用
基础降压药；首选单用于轻度高血压，也可与其他抗高血压药合用治疗中、重度高血压；因可增高血浆肾素活性，所以可以与b受体阻断药或ACEI合用
（3）不良反应及注意事项
低血钾、高血糖、高血脂、高尿酸血症等
7、中枢性抗高血压药
可乐定
（1）药理作用及作用机制
通过选择性激动延髓孤束核次一级神经元突触后膜的a2受体和延髓腹外侧核吻侧端的I1-咪唑啉受体降低外周交感活性，松弛血管平滑肌，降低外周阻力，抑制心脏，降低血压；可乐定不影响肾血流量和肾小球滤过率，还能抑制胃肠道的分泌和蠕动
（2）临床应用
适用于中度高血压，常于其他抗高血压药无效时使用；适用于合并消化性溃疡的高血压患者，可用静点治疗高血压危象，还可用于控制吗啡类镇痛药的戒断症状
8、神经节阻断药
代表药：咪噻芬、美加明等；降压作用迅速而强大，因不良反应多而重现已很少使用
9、去甲肾上腺素能神经末梢阻断药
利血平
（1）利血平可以抑制囊泡浓缩和储存去甲肾上腺素和多巴胺，抑制对去甲肾上腺素的再摄取，最终导致囊泡内递质耗竭而降压
（2）降压作用弱，不良反应多，长期应用可引起抑郁症
胍乙啶
（1）降压作用强而持久；降压机制主要是胍乙啶可被主动转运至神经末梢囊泡内，代替去甲肾上腺素储存于囊泡内而耗竭正常递质
（2）不良反应多，主要为直立性低血压
10、a受体阻断药
哌唑嗪
（1）药理作用及作用机制
哌唑嗪能高度选择性阻断血管平滑肌突触后膜的a1受体，舒张小动、静脉血管平滑肌；在降压同时不降低肾血流量，不会明显加快心率和影响肾素活性；长期应用能改善脂质代谢，降低血浆TG、TC、LDL和VLDL，增加HDL；还可以通过阻断a1受体松弛膀胱颈及尿道平滑肌；对糖耐量无影响
（2）临床应用
用于轻、中度高血压；尤适用于高血压伴有前列腺增生的老年男性患者
（3）不良反应
主要不良反应为部分患者首次应用时出现“首剂现象”，表现为直立性低血压等；故应从小剂量开始给药，并在临睡前服用
11、b受体阻断药
（1）药理作用及作用机制
降压机制主要包括
1）阻断心脏b1受体，抑制心脏，降低心输出量
2）阻断肾小球球旁细胞b1受体，抑制肾素的释放
3）阻断交感神经末梢突触前膜b2受体，抑制其正反馈的调节作用
4）阻断中枢b受体，降低外周交感活性
（2）临床应用
用于各型高血压治疗，可单用于轻、中度高血压，也可与其他抗高血压药合用；尤适用于高血压伴高交感活性、心绞痛、心律失常、甲状腺功能亢进或肾素活性偏高患者
（3）不良反应及注意事项
可引起心脏功能抑制、外周血管收缩和痉挛、诱发或加剧支气管哮喘；长期用药突然停药有反跳现象
12、直接扩血管药
共同特点是直接松弛血管平滑肌，降低外周血管阻力，产生降压作用
肼屈嗪
（1）药理作用及作用机制
直接作用于小动脉血管平滑肌；但由于交感神经活性反射性增强及醛固酮分泌增加可减弱其降压作用（P、CO、肾素均升高）
（2）临床应用
一般不宜单独使用，常合并应用利尿药和b受体阻断药应用于中、重度高血压
硝普钠
（1）体内过程
口服不吸收，需静脉滴注给药
（2）药理作用
直接扩张全身小动、静脉，具有快、强、短的特点；由于降低心脏的前、后负荷，可改善心功能；作用机制为促进血管平滑肌细胞释放NO，松弛平滑肌
（3）临床应用
用于高血压危象、高血压脑病，特别适用于伴有急性心肌梗死或左室功能衰竭的严重高血压患者
二十二、治疗充血性心力衰竭的药物
1、充血性心力衰竭（CHF）：各种原因导致心脏的收缩和（或）舒张功能障碍，使心排血量绝对或相对减少，以致不能满足全身组织代谢需要，并伴有血容量、组织间液增多及静脉系统淤血的病理过程
2、血管紧张素转化酶抑制药（ACEI）
是CHF的基础治疗药物
（1）药理作用
1）改善血流动力学紊乱：ACEI抑制AngII、醛固酮的释放，扩张小动、静脉，降低外周阻力和心脏的前、后负荷，增加心输出量，缓解了CHF
2）抑制心肌、血管重构：降低病死率
3）降低交感神经活性：恢复下调的b受体数量
（2）临床应用
所有左心功能不全者，无论有无症状均可使用ACEI
3、血管紧张素II受体阻断药（ARB）
代表药：氯沙坦、缬沙坦
用于CHF（ACEI不能耐受者）、高血压
4、醛固酮受体拮抗药
螺内酯（安体舒通）
（1）药理作用
是醛固酮的非选择性竞争性拮抗药，产生抗醛固酮的作用；还可以抗血管平滑肌细胞的增殖，抑制血管的重构；利尿
（2）不良反应
1）高钾血症：长期使用最主要的副作用
2）内分泌紊乱：男性乳房增生症、性功能减退等等；该用依普利酮可减少此不良反应
3）胃十二指肠溃疡
5、利尿药
利尿药的作用主要是通过利尿来减少血容量，扩血管，降低心脏前、后负荷，改善心功能；目前主要作为心力衰竭及容量超负荷的一线治疗药，不单用，需要与ACEI或b受体阻断药合用
6、血管扩张药
代表药：硝酸酯类、肼屈嗪、钙拮抗药、硝普钠
（1）药理作用
通过扩张血管、减轻心脏负荷、改善心功能发挥抗CHF的作用
（2）临床应用
只能作为治疗充血性心力衰竭的辅助用药，主要用于急性或严重失代偿性的充血性心力衰竭，尤其适用于高血压和心肌缺血的患者
7、b受体阻断药
（1）药理作用
1）对神经内分泌调节的作用：抑制AngII促心肌增生作用；长期应用可上调β受体→恢复心肌对内源性儿茶酚胺的敏感性
2）对血液动力学的作用：抑制RAAS,扩血管和减轻水钠滞留，降低心脏前后负荷
3）对心功能及预后的改善：改善心室收缩及舒张功能,降低病死率和猝死率
（2）适合治疗慢性心功能不全的b受体阻断药
主要是无内在拟交感活性及可扩张血管减轻心脏负荷的IIA类和III类β受体阻断药
IIA类——美托洛尔、阿替洛尔、比索洛尔
III类——卡维地洛
（3）临床应用
NYHAII~IV级心衰病情稳定时：使用强心苷、利尿剂、ACEI治疗后，心功能相对稳定后加用，待心功能好转后再逐渐减少或停用原有治疗药物
（4）禁忌症
严重心动过缓、严重左室功能减退、显著的房室传导阻滞、低血压、支气管哮喘慎用或禁用
8、正性肌利药
强心苷类：是一类具有强心作用的苷类化合物，是临床上治疗心功能不全的主要药物；药物的治疗安全范围小，治疗剂量和中毒剂量很接近；临床上最常用的是地高辛
（1）体内过程
地高辛（中效强心苷）口服生物利用度个体差异大，为60-80%，能通过血脑屏障，大部分以原形从肾排出
（2）药理作用及作用机制
1）对心脏的作用
1、正性肌力作用：
特点：
①加快心肌纤维的收缩速度，舒张期相对延长
②衰竭心肌收缩力增强，但不增加心肌总耗氧量
③增加心力衰竭患者的心排出量，但不增加正常人的心排出量（间接反射抑制交感神经活性使外周阻力不增加）
机制：
①强心苷抑制心肌细胞膜上的强心苷受体Na+-K+-ATP酶的活性，使细胞内Na+增加，通过Na+-Ca2+交换机制使得Ca2+内流增加
②或者使Na+内流减少，Ca2+外流减少，最终导致胞内Ca2+的增加
中毒机制：抑制心肌细胞膜上的强心苷受体Na+-K+-ATP酶的活性
2、减慢心率：
应用强心苷后心搏出量增加，反射性兴奋迷走神经，增加心肌对迷走神经的敏感性，窦房结、房室结受到抑制，自律性降低，心率减慢；此外还可以增加窦房结对乙酰胆碱的反应性等等
故强心苷过量引起的心动过缓和传导阻滞可用阿托品拮抗
此外，心率减慢有利于心脏的休息，使舒张期延长，回心血量增多，心输出量增加
3、对心肌电生理及传导组织的影响：抑房扬室
心房：传导加快（治疗量缩短心房和心室的动作电位时程和有效不应期）
房室结:
迷走神经兴奋→钙离子内流↓→传导↓
延长房室结的有效不应期（阿托品无法拮抗）
大剂量：直接减慢房室结、浦氏纤维传导
缩短浦肯野纤维的有效不应期、提供自律性——易引起室性早搏
心电图：S-T段降低呈鱼钩状；T波低平、压低甚至倒置
4、对心肌氧耗量的影响：
心肌耗氧量的决定因素主要是：室壁张力、心肌收缩力、HR
由于强心苷的正性肌力作用，可使射血时间缩短，心室内残余血量减少，室壁张力下降以及心率减慢的综合作用，心肌总耗氧量并不增加——是治疗心力衰竭的显著特点
2）对神经和内分泌系统的作用
兴奋交感和副交感神经中枢
还能对心功能不全过度激活的RAAS产生拮抗作用
3）利尿作用
（3）临床应用
主要用于治疗各种原因所致的充血性心力衰竭；伴心房颤抖或心室率快的充血性心力衰竭是强心苷的最佳适应症
对高血压、瓣膜病、先心病所致低排血量的充血性心力衰竭疗效良好；对严重二尖瓣狭窄及缩窄性心包炎者无效
（4）不良反应
治疗指数低，安全范围小，个体差异大；治疗量为中毒量的60%，毒性反应发生率20%
1）心脏反应：是强心苷最严重、最危险的不良反应；最多见和最早见的是室性期前收缩（室性早搏），也可发生二联律、三联律及心动过速，甚至发生心室颤抖；房室传导阻滞、窦性心动过缓也常见
2）胃肠道反应：是强心苷最常见的早期中毒症状，表现为呕吐、恶心等等；剧烈呕吐可导致失K+而加重强心苷中毒
3）中枢神经系统反应：失眠，疲倦，谵妄等；视觉异常通常是强心苷中毒的先兆，可作为停药的指征
（5）毒性反应的预防
1）剂量个体化
2）密切观察用药反应，明确中毒症状和停药指征；儿童则以房性心律失常为最可靠的中毒征兆
3）必要时监测血药浓度
4）注意避免促发因素
低钾：提高强心苷对Na+泵的敏感性，加重强心苷中毒；合用利尿药时注意，或与保钾利尿药合用
低镁：增加心肌与强心苷的结合而中毒
病理状态：增加或降低敏感性
心肌缺氧：→低钾
药物合用：用排钾利尿药应补钾或用保钾利尿药
（6）中毒治疗
1）停用强心苷及排钾利尿药
2）抗心律失常
①快速型：
KCl：钾离子与强心苷竞争Na+-K+-ATP酶，减少强心苷与酶的结合，减轻毒性；
用于房性、房室结性、室性心动过速
苯妥英钠：重症快速型心律失常（频发室早、二联律、室性心动过速）；
利多卡因：严重的室性心动过速和室颤。
②慢速型：阿托品（窦性心动过缓、房室传导阻滞）
非强心苷类
（1）b受体激动药
多巴酚丁胺
对心肌的b1受体有相对选择性
兴奋b1受体——明显增强心肌收缩力，增加心排血量
兴奋b2受体——扩张血管，减轻心脏后负荷
不适用于CHF的常规治疗，适用于治疗中度心力衰竭和对强心苷反应不佳的严重左心衰，尤适用于伴有心率减慢或传导阻滞者
（2）磷酸二酯酶抑制药（PDEI）
氨力农
作用机制：抑制磷酸二酯酶→cAMP↑→正性肌力、扩血管→增加心输出量、心指数
临床作用：用于对强心苷、利尿药、血管舒张药等治疗无效或效果欠佳的各种原因引起的急性、慢性顽固性充血性心衰的短期治疗
不良反应：久用不良反应发生率高且重
二十三、抗心绞痛药
1、心绞痛：是冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）的常见症状，是冠状动脉供血不足所致的心肌急剧的、暂时的缺血、缺氧引起的临床综合征
2、影响心肌氧耗量的因素：心室壁张力（主要因素）、心率、心肌收缩力
3、影响心肌供氧量的因素：冠脉血流量、冠脉灌注压、冠脉灌注时间和侧支循环
4、心绞痛的分型
（1）稳定型心绞痛：又称为劳累型心绞痛，多在劳累或情绪激动时发病，患者已经形成动脉粥样硬化斑块，由于冠脉已经狭窄，当心肌耗氧量增加时可发生心绞痛
（2）不稳定型心绞痛：由于冠脉粥样硬化斑块破裂，导致血小板-纤维蛋白血栓形成，但未完全堵塞血管
（3）变异型心绞痛：是由冠脉痉挛引起的
5、硝酸酯类
硝酸甘油
（1）体内过程
口服易吸收，但首过效应明显，采用舌下含服生物利用度可达80%；半衰期2-4min；表观分布容积为L
（2）药理作用
基本作用是松弛平滑肌，尤其是血管平滑肌；小剂量明显扩张静脉，稍大剂量扩张动脉（扩V扩A）
1）降低心肌耗氧量
①扩张静脉血管：降低前负荷；扩张静脉——减少回心血量——心室舒张末期压力下降——室壁张力降低——明显降低心肌耗氧量
②扩张动脉血管：降低后负荷：扩张动脉——降低外周阻力——室壁张力降低——降低心肌耗氧量
硝酸甘油扩张血管的作用可以反射性兴奋交感神经引起心率加快，一定程度上削弱了降低心肌耗氧量的作用，但总效应仍然是明显降低心肌耗氧量
2）改变心肌血液分布，增加缺血区的灌注
①选择性舒张心外膜冠状动脉：在缺血区的阻力血管因缺血缺氧代谢产物（主要是腺苷）堆积而高度扩张的基础上，有利于血流向缺血区流动，增加缺血区的灌注
②开放侧支循环或生成新的侧支循环，增加缺血区的灌注
③降低左室充盈压，增加心内膜供血：冠状动脉从心外膜垂直分支贯穿心室壁呈网状分布至心内膜（走行特点），心内膜的血流极易受到心室壁张力及心室内压力的影响；硝酸甘油可以降低左室舒张末期压力，增加心内膜供血
3）选择性增加心内膜下层PO2，增加缺血区的PO2
（3）作用机制
硝酸甘油可以在血管平滑肌细胞内经谷胱甘肽转移酶的作用代谢释放出NO——NO激活GC——细胞内cGMP的含量升高——激活cGMP依赖性蛋白激酶——抑制细胞内Ca2+释放和细胞外Ca2+内流——降低胞质游离Ca2+浓度——松弛血管平滑肌
因此可知硝酸甘油松弛血管平滑肌的作用不依赖于血管内皮细胞的功能，在内皮功能障碍的血管仍可发挥舒张作用
（4）临床应用
1）心绞痛：迅速缓解各型心绞痛发作；预计心绞痛发作前舌下含服硝酸甘油可预防发作；宜采用坐位含服；硝酸甘油没有诱发哮喘和加重心功能不全的危险
2）急性心肌梗死：静脉途径给予硝酸甘油——缩小梗死面积
3）慢性心力衰竭：硝酸甘油能降低心脏前后负荷，改善心功能
4）其他：硝酸甘油对支气管、胃肠道的平滑肌有一定的松弛作用
（5）不良反应及注意事项
1）主要的不良反应与扩张血管有关，如面色潮红、搏动性头痛、反射性心率加快等等；大剂量还可因血压过度下降，冠脉灌注压过低，诱发心绞痛的发作；剂量过大或频繁用药可引起高铁血红蛋白症
2）连续用药可出现耐受性；为了避免耐受性的产生，临床用药宜采用小剂量、间隔给药法，保证每天有6-8h的无药间隔期（偏心给药）
6、b受体阻断药
普萘洛尔
（1）药理作用
1）降低心肌耗氧量：b受体阻断药通过阻断b1受体，使心率减慢，心肌收缩力减弱，从而降低心肌耗氧量
但b受体抑制心肌收缩力的作用可能增大心室容积、延长心室射血时间，导致心肌耗氧量增加——一定程度上削弱了总的降低心肌耗氧量作用
2）改善缺血区心肌的供血：
①心肌耗氧量减少使非缺血区的血管阻力相对增高，促使血液向缺血区已舒张的阻力血管流动，增加缺血区的血供
②其次还可以延长舒张期，延长冠脉灌流时间
3）改善心肌代谢：提高心肌缺血区对葡萄糖的摄取，维持缺血区的能量供应
4）增加组织供氧：促进氧合血红蛋白结合氧的解离而增加机体包括心脏的供氧量
（2）临床应用
1）心绞痛：主要用于劳累型心绞痛，尤其是硝酸酯类不敏感或疗效差的稳定型心绞痛，对伴有心律失常及高血压者尤为适用；对冠状动脉痉挛诱发的变异型心绞痛不宜应用——（阻断冠脉b2受体，诱发冠脉痉挛）
2）心肌梗死：缩小梗死区；因抑制心肌收缩力，应该慎用
（3）不良反应及注意事项
个体差异较大，宜从小剂量开始逐渐增加剂量；久用停药时，应逐渐减量；此外还可以诱发哮喘、升高血脂
7、钙通道阻滞药
（1）药理作用
1）降低心肌氧耗量：CCB扩张血管降低后负荷；抑制心肌收缩力，减慢心率
2）增加心肌缺血区供血：CCB对冠脉中较大的输送血管及小阻力血管均有扩张作用，增加冠脉和侧支循环灌注量
3）保护缺血心肌细胞：CCB可以抑制钙超载，抑制氧自由基的生成，减轻缺血时心肌细胞的损伤
4）抑制血小板聚集：CCB可降低血小板内Ca2+浓度，抑制血小板聚集与释放反应
（2）临床应用
对由冠脉痉挛导致的变异型心绞痛是一线药物，对心绞痛伴支气管哮喘也适用
1）硝苯地平对变异型心绞痛最有效，尤适用于伴有高血压者
2）维拉帕米不单用于变异型心绞痛，适用于伴有心房颤动、心房扑动或阵发性室上性心动过速的心绞痛患者；但禁用于伴心衰、窦房结功能低下或严重传导阻滞的心绞痛患者
3）地尔硫卓介于硝苯地平于维拉帕米之间
8、抗心绞痛药的联合应用
（1）b受体阻断药与硝酸酯类
优点：
1）协同降低氧耗量的作用
2）彼此抵消单用时继发性增加心肌氧耗量的因素：
①b受体阻断药能对抗硝酸酯类所引起的反射性心率加快和心肌收缩力增强
②硝酸酯类可抑制b受体阻断药所致的心室容积增大和心室射血时间延长，并拮抗非选择性b受体阻断药的收缩血管作用
3）合用时各药的用量减少，不良反应也减少
（2）钙通道阻断药与b受体阻断药
优点：
1）协同降低氧耗量
2）b受体阻断药能对抗CCB引起的反射性心率加快；CCB可以抵消b受体阻断药收缩血管作用
3）合用时各药的用量减少，不良反应也减少
二十、利尿药与脱水药
1、高效利尿药
呋噻米（速尿）
（1）药理作用及作用机制
1）利尿：
分子机制是特异性抑制分布在髓袢升支粗段上皮细胞顶膜的NKCC，因而抑制NaCl的重吸收，降低肾的稀释与浓缩功能，排出大量接近于等渗的尿液；同时由于K+重吸收减少，也可以降低由于K+的再循环导致的管腔正电位，减小了Ca2+和Mg2+重吸收的驱动力，使它们的排泄也增加；总而言之，袢利尿药可以使尿中Na+、K+、Cl-、Ca2+和Mg2+排出增多，大剂量的呋噻米还可以抑制近曲小管的CA活性，使HCO3-排出增加
2）扩张血管：
分子机制是能抑制前列腺素分解酶的活性，使PGE2的含量升高
扩张肾血管，降低肾血管阻力，使肾血流量尤其是肾皮质深部血流量增加，促进利尿作用；对心力衰竭的患者，能迅速增加全身静脉容量，降低左室充盈压，减轻肺淤血
（2）临床应用
1）急性肺水肿和脑水肿：静脉注射呋噻米能迅速扩张容量血管，减少回心血量，在利尿作用发生之前即可缓解急性肺水肿；同时由于利尿，使血液浓缩，血浆渗透压升高，有利于消除脑水肿，适用于脑水肿合并心力衰竭的患者
2）其他严重水肿：主要用于其他利尿药无效的严重水肿病人
3）急性肾衰竭：呋噻米可利尿、扩张肾血管，增加肾血流量和肾小球滤过率，维持一定尿量；也可以减轻细胞水肿和肾小管阻塞（冲洗作用）；用于各种原因导致的肾血流灌流不足，减少急性肾小管坏死的机会
4）高钙血症：抑制Ca2+的重吸收，降低血钙
5）急性药物中毒：应用呋噻米，结合输液，可使尿量增加，强迫利尿；主要用于那些经肾排泄的药物中毒的抢救
（3）不良反应
1）水与电解质代谢紊乱：表现为低血容量、低钾血症、低钠血症、低氯性碱血症，长期应用导致低镁血症，其中以低钾血症最为常见；合用保钾利尿药有一定的预防作用；低钾血症与低镁血症同时存在时应在补钾的同时纠正低镁血症
2）耳毒性：静脉注射大剂量呋噻米可引起眩晕、耳鸣、听力减退或暂时性耳聋，呈剂量依赖性；肾功能不全或同时使用其他耳毒性药物，如并用氨基糖苷类抗生素时较易发生耳毒性
3）高尿酸血症：诱发痛风；机制与导致尿酸经近曲小管的重吸收增加、呋噻米和尿酸竞争有机酸分泌有关
4）其他：恶心、呕吐、大剂量时可出现胃肠出血
2、中效利尿药
噻嗪类利尿药
（1）体内过程
所有的噻嗪类均以有机酸的形式从肾小管分泌，因而与尿酸的分泌产生竞争，可使尿酸的分泌速率降低
（2）药理作用及作用机制
1）利尿作用：温和持久；作用机制是抑制远曲小管近端Na+-Cl-共转运子，抑制NaCl的重吸收；由于转运至远曲小管Na+增加，促进了K+-Na+交换，尿中除排出Na+、Cl-外，K+的排泄也增多，长期服用可引起低钾血症
此外，与袢利尿药相反，本类药物还促进远曲小管由PTH调节的Ca2+重吸收过程，而减少尿Ca2+含量
2）抗利尿作用：能明显减少尿崩症患者的尿量及口渴症状，主要因排Na+，使血浆渗透压降低而减轻口渴感
3）降压作用：用药早期通过利尿、血容量减少而降压，长期用药则通过扩张外周血管而产生降压作用
（3）临床应用
1）水肿：可用于各种原因引起的水肿；对轻、中度心源性水肿疗效较好，是慢性心功能不全的主要治疗措施之一
2）高血压病：是治疗原发性高血压的基础用药之一
3）尿崩症：用于肾性尿崩症及加压素无效的中枢性尿崩症
4）肾结石：主要用于预防含钙成分形成的结石
（4）不良反应
1）电解质代谢紊乱：如低钾血症、低钠血症、低镁血症、低氯性碱血症等，合用保钾利尿药可预防
2）高尿酸血症：痛风者慎用
3）代谢变化：可导致高血糖、高脂血症
4）氮质血症：可降低肾小球滤过率，减少血容量，可诱发肾衰竭
5）过敏反应：与磺胺类药物有交叉过敏反应
3、低效利尿药
螺内酯（安体舒通）
（1）药理作用及作用机制
是醛固酮的竞争性拮抗剂；因Na+-K+交换机制受抑，钾的排出减少，故本类药物又称为保钾利尿药
（2）临床应用
利尿作用弱、起效缓慢而持久；其利尿作用与体内醛固酮的浓度有关，仅在体内有醛固酮存在，才发挥作用
1）与醛固酮升高相关的顽固性水肿：对肝硬化和充血性心力衰竭引起的水肿患者较为有效
2）充血性心力衰竭（CHF）：抑制心肌重构、利尿、防止低血钾（防止增强强心苷毒性）
3）高血压：作为原发性或继发性高血压的辅助用药与其他药物合用，增强利尿效果并预防低钾血症
4）原发性醛固酮增多症
5）低钾血症：与噻嗪类利尿药合用，增强利尿效果并预防低钾血症
（3）不良反应
1）高钾血症：久用可引起高钾血症，对肾功能不良的患者尤易发生
2）性激素样作用：男性乳腺发育、女性多毛，月经不调等。停药后可消失
氨苯蝶啶
（1）药理作用及作用机制
作用于远曲小管末端和集合管，通过阻滞管腔Na+通道而减少Na+的重吸收；同时由于减少Na+的重吸收，使管腔的负电位降低，引起驱动K+分泌的动力减少，抑制了K+分泌，因此产生排Na+、利尿、留K+的作用
（2）临床应用
用于治疗各类水肿；常与排钾利尿药合用，也用于氢氯噻嗪或螺内酯治疗无效的病例
（3）不良反应
较少，长期服用可导致高钾血症、血糖升高
（4）药物相互作用
基本同螺内酯，此外还可以使血尿酸升高
4、脱水药：又称为渗透性利尿药，是一类非电解质类物质，包括甘露醇、山梨醇、甘油果糖等；药物特点：1、易经肾小球滤过2、不易被肾小管再吸收3、在体内不被代谢4、不易从血管透入组织液中
甘露醇
（1）药理作用与临床应用
1）脱水作用：静脉注射，能迅速提高血浆渗透压，使组织间液向血浆转移而产生组织脱水作用，可降低颅内压和眼内压；口服用药，则造成渗透性腹泻（导泻），用于从肠道中消除毒性物质
甘露醇是治疗脑水肿，降低颅内压安全而有效的首选药物；也可用于青光眼患者的急性发作和术前应用以降低眼内压
2）利尿作用：通过稀释血液而增加循环血容量及肾小球滤过率；还可以使水在近曲小管和髓袢升支的重吸收减少，导致肾排水增加
3）预防急性肾小管坏死：预防因肾小球滤过率降低及血容量减少出现少尿、无尿而发生肾衰
4）鉴别肾前性因素或急性肾衰竭引起的少尿
5）术前肠道准备和应用于经尿道内作前列腺切除术
6）对于因某些药物过量或毒物引起的中毒，可促进毒物的排泄，防止肾毒性
（2）不良反应
常见为水和电解质紊乱；大剂量久用可引起肾小管损害及血尿
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